Darba laika izmaiņas skatīt sadaļā: Jaunumi                 .

  Tālr: 67 144 015

Ģenētiskie izmeklējumi

Gēns ir noteikta DNS molekulas daļa, kas glabā informāciju par konkrētas olbaltumvielas molekulas sintēzi.

1. Iedzimtas metabolisma patoloģijas

Iedzimtas metabolisma patoloģijas ir ģenētiski defekti, kad pavājinātas vai trūkstošas fermenta aktivitātes dēļ rodas metabolisma (parasti katabolisma) ceļa specifiska blokāde. Tāda blokāde izraisa anormālu metabolītu uzkrāšanos, bieži kļūstot par iemeslu slimību. Iedzimtās metabolisma patoloģijas tiek klasificētas pēc vispārējās molekulas tipa, kuras katabolisms ir mainīts, – aminoacidēmijas, organiskās acidēmijas, sfingolipidozes.

Iedzimto metabolisma slimību klīnisko un laboratorijas pamatu izpratne ir nepieciešama, lai tās varētu ātri un precīzi diagnosticēt un dot turpmākus norādījumus pacientiem. Daudzu iedzimtu patoloģiju ārstēšana ir visai vienkārša: ārstam jānosaka diētas ierobežojumi attiecībā uz kādu noteiktu komponentu vai, gluži pretēji, jāpievieno trūkstošais komponents, ja ir zināms specifiskais bloks metabolismā.

Slimības, ko izraisa dažādas ģenētiskas mutācijas

Proteīna veids Mutācijas rezultāts Piemērs
Ferments Fermenta aktivitātes zudums Fenilketonūrija
Hemoglobīns Izmainīta skābekļa saistspēja Sirpjveida šūnu slimība
Receptors Izmaiņas metabolisma regulācijā Ģimenes hiperholesterinēmija
Membrānu proteīns Izmaiņas membrānu transportā Cistinūrija
Koagulācijas proteīns Koagulācijas defekts Hemofilija
Transporta proteīns Nespēja transportēt komponentu Hemohromatoze

1.1. Homocistinūrija

Homocisteīns ir aminoskābes atvasinājums no metionīna. Tā neietilpst DNS kodējamo aminoskābju sarakstā. Viss organisma homocisteīns veidojas no metionīna (ko saņemam ar uztura proteīniem) demetilizācijas ciklā. Homocisteīns piedalās ne tikai metionīna ciklā, bet arī folāta un transsulfācijas ciklos.

Homocisteīna metabolismā tieši iesaistīti ir trīs fermenti – metionsintāze, betain-homocisteīn-metiltransferāze, cistationīn-beta-sintāze. Vitamīni B6, B12 un folskābe ir šo fermentu kofaktori.
Homocisteīna saistība ar cilvēka slimībām pirmoreiz tika konstatēta 1962. gadā, atklājot paaugstinātu homocisteīna līmeni garīgi atpalikušu bērnu urīnā. Visvairāk izplatītais homocistinūrijas cēlonis ir fermenta cistationīn-beta-sintāzes ģenētisks defekts. Vairāk nekā 50% pacientu ar šo defektu ir sirds-asinsvadu patoloģijas, un 25 % pacientu nomirst, pat nesasnieguši 30 gadu vecumam. Pacientiem novērojama trombotiska tendence, skeleta anomālijas. Šīs patoloģijas izplatība ir no 1 : 45 000 līdz 1 : 200 000.

Ne tik izteikti fermentu defekti, kas skar homocisteīna metabolismu, ir ļoti izplatīti. Apmēram 50 % Amerikas un Eiropas iedzīvotāju ir defekts vai izmaiņas kādā no fermentiem, kas piedalās homocisteīna metabolismā.

1.2. Hiperfenilalaninēmija

Hiperfenilalaninēmija ir heterogēna slimību grupa, kas ietver pilnīgu vai daļēju fenilalanīnhidroksilāzes fermenta bloku, kura konvertē fenilalanīnu tirozīnā. Pacientam ar klasisku fenilketonūriju vispār nav novērojama fermenta aktivitāte, bet citos gadījumos fermenta aktivitāte ir tikai ievērojami samazināta. Cits patoloģijas variants rodas no tetrahidrobiopterīna – fenilalanīnhidrolāzei nepieciešamā kofaktora – bloka tā sintēzē. Specifiskā diagnostika pamatojas uz fenilalanīna un/vai kofaktora līmeņa noteikšanu plazmā.

Palielināts fenilalanīna un tā metabolītu daudzums un/vai tirozīna deficīts izraisa agrīnus, neatgriezeniskus smadzeņu bojājumus. Klīniskā aina ietver garīgo atpalicību, mikrocefāliju, ekzēmu un raksturīgo pelējuma smaku. Simptomi neizpaužas, ja pirmajās dzīves nedēļās vai mēnešos un turpmāk arī visā pacienta dzīves laikā no viņa uztura tiek pilnībā izslēgts fenilalanīns. Pastāv arī labdabīgas hiperfenilalaninēmijas formas, kad ārstēšana nav nepieciešama.

Hiperfenilalaninēmija ir sastopama vienam no 12 000 jaundzimušo. Parasti notiek visu jaundzimušo skrīnings, lai atrastu asimptomātiskus jaundzimušos un sāktu terapiju, pirms parādījušies klīniskie simptomi.

2. Patoloģijas, kas saistītas ar hromosomu anomālijām

Papildus ģenētiskām slimībām, kuras nosaka gēnu mutācijas un abu vecāku gēnu skaita kombinācija, patoloģijas var būt saistītas ar hromosomu izmaiņām, kas ietver lielus gēnu blokus. Hromosoma ir šūnas kodola pašreproducējoša pavedienveida struktūra, kurā ietverta šūnas galvenā ģenētiskā informācija. Cilvēkam ir 46 hromosomas, kas sastāv no 22 homoloģiskiem autosomu pāriem un no viena dzimumhromosomu pāra, kurā XY kombinācija raksturīga vīriešu dzimumam, bet XX kombinācija – sieviešu dzimumam.

Ar hromosomu anomālijām saistītās patoloģijas ierosina gēnu daudzuma, nevis gēnu struktūras izmaiņas. Tādos gadījumos diagnoze balstās uz hromosomu, nevis uz kādu specifisku vielu analīzi. Hromosomu anormalitāte, kuras sekas ir fenotipiskas anormalitātes, tiek raksturota ar hromosomu materiāla kvantitatīvām izmaiņām. Tāda hromosomu anormalitāte var būt divu veidu: aneiploīdija – kad hromosomu skaits ir lielāks vai mazāks par normālo, diploīdo skaitu – un strukturālas izmaiņas hromosomā, kuras dēļ ir hromosomas daļas zūd vai pieaug.

Pie aneiploīdijām pieder Dauna sindroms (trisomija 21 – kad ģenētisko mehānismu pamatā ir lieka 21. hromosoma, šis hromosomas pāris vai nu dzimumšūnu veidošanās, vai arī zigotas drostalošanās laikā nav izšķīries), Tērnera sindroms (X hromosomas monosomija); Klainfeltera sindroms (papildus X hromosoma – pacientam ir 47 hromosomas).

Termins “iedzimtas anomālijas” liecina par veselības problēmām vai fiziskām izmaiņām, kas bērnam ir jau piedzimšanas brīdī. Daudzas iedzimtas anomālijas var noteikt ar speciāliem testiem (prenatālā diagnostika) vēl pirms bērna dzimšanas. Hromosomu anomāliju, piemēram, Dauna sindromu var diagnosticēt, izmeklējot amniotisko šķidrumu vai placentas šūnas. Augļa ultrasonogrāfija grūtniecības laikā arī var dot informāciju par iespējamajām anomālijām, tomēr tā daudzās situācijās nav precīza. Normālu augļa attīstību ir iespējams kontrolēt, arī nosakot bioķīmiskos marķierus mātes asinīs grūtniecības laikā. Mātes asins bioķīmisko marķieru noteikšana ir skrīninga tests, jo ir iespējami gan viltus pozitīvi, gan viltus negatīvi rezultāti. Testa precizitāte palielinās, ja tiek izmantoti vairāki bioķīmiskie marķieri, kā arī mātes vecuma, grūtniecības nedēļas un ultrasonogrāfijas dati specializētā datorprogrammā. Skrīningam pirmajā grūtniecības trimestrī tiek izmantoti bioķīmiskie marķieri PAPP-A un brīvais beta HCG, otrajā grūtniecības trimestrī – AFP, HCG un brīvais estriols.

2.1. Grūtniecības pirmā trimestra skrīnings

Pirmajā grūtniecības trimestrī nosakot tikai bioķīmiskos parametrus asins serumā – PAPP-A un brīvo beta HCG, auglim iespējams konstatēt Dauna sindroma risku 68 % gadījumu, bet 5 % gadījumu var būt arī kļūdaini pozitīvs rezultāts. Savukārt bioķīmiskie marķieri PAPP-A un brīvais beta HCG kopā ar ultrasonogrāfijas datiem ļauj noteikt Dauna sindromu jau 91 % gadījumu, kaut gan 5 % gadījumu tāpat var būt kļūdaini pozitīvs rezultāts.

2.1.1. Brīvais beta horiongonadotropīns

HCG sastāv no divām subvienībām – alfa un betas ķēdēm. HCG alfa subvienība ir vienāda TSH, LH un FSH hormoniem, bet beta subvienība katram hormonam ir specifiska. Mazāk par 1 % HCG beta subvienības ir brīvā veidā.

Brīvo beta HCG izmanto prenatālajā skrīningā pirmajā grūtniecības trimestrī (visbiežāk 9.–13. grūtniecības nedēļā) kopā ar PAPP-A, lai auglim noteiktu iedzimtu patoloģiju risku.

Mātes seruma brīvā beta HCG rezultāts noteiktā grūtniecības nedēļā tiek attiecināts pret vidējo mediānu (normālas populācijas vidējā vērtība). Brīvā beta HCG vērtības mātes serumā ir paaugstinātas, ja auglim ir Dauna sindroms, un samazinātas, ja auglim ir trisomija 18 vai trisomija 13.

2.1.2. PAPP-A

Ar grūtniecību asociētais plazmas proteīns A (PAPP-A) ir lielmolekulārs glikoproteīns, ko sintezē placenta. Grūtniecības laikā to lielā koncentrācijā producē trofoblasts, un PAPP-A nokļūst mātes asinsritē. Līdz ar gestācijas vecumu PAPP-A līmenis nepārtraukti pieaug, jo īpaši – grūtniecības beigās. PAPP-A funkcionālā nozīme nav skaidra.

PAPP-A līmeņa novērtēšana mātes serumā pirmajā grūtniecības trimestrī ir nozīmīga Dauna sindroma un citu hromasomālu patoloģiju skrīningā. Ja tiek kombinēts ar mātes vecumu saistītais risks, brīvais beta HCG un augļa ultrasonogrāfija, prenatālā skrīninga efektivitāte būtiski palielinās. Mātes seruma PAPP-A rezultāts noteiktā grūtniecības nedēļā tiek attiecināts pret vidējo mediānu (normālas populācijas vidējā vērtība). PAPP-A vērtības mātes serumā ir samazinātas, ja auglim ir Dauna sindroms un trisomija 18.

2.2. Grūtniecības otrā trimestra skrīnings

Vienlaicīga AFP, HCG un brīvā estriola noteikšana prenatālajā diagnostikā ir pazīstama kā triju marķieru Dauna sindroma skrīninga kombinācija. Tā ļauj diagnosticēt apmēram 60 % grūtniecību ar Dauna sindromu, dodot apmēram 5 % viltus pozitīvu gadījumu. Visi marķieru rezultāti noteiktā grūtniecības nedēļā tiek attiecināti pret vidējo mediānu (normālas populācijas vidējā vērtība), tā palielinot prenatālā Dauna sindroma riska diagnostisko precizitāti. Šo marķieru Dauna sindroma skrīnings tiek veikts 15.–20. grūtniecības nedēļā.

Otrā grūtniecības trimestra triju marķieru skrīninga rezultātu interpretācija

Anomālija AFP HCG Brīvais estriols
Nervu caurulītes defekts Normālas vērtības Normālas vērtības
Dauna sindroms
Trisomija 18

2.2.1. Alfa fetoproteīns

Alfa fetoproteīns ir glikoproteīns ar molekulāro masu apmēram 70 000 Da. Embrionālās attīstības laikā AFP tiek sintezēts dzeltenajā ķermenī un nelielā daudzumā – kuņģa-zarnu traktā un aknās. AFP mātes asinīs izdalās caur placentu. Grūtniecības laikā AFP koncentrācija normā pieaug aptuveni par 5 IV/L nedēļā. AFP noteikšana ir nepieciešama embrija attīstības novērošanai.

Prenatālajā diagnostikā alfa-fetoproteīnu nosaka mātes asins serumā 15.–20. grūtniecības nedēļā, lai diagnosticētu augļa anomālijas. Mātes seruma AFP rezultāts noteiktā grūtniecības nedēļā tiek attiecināts pret vidējo mediānu (normālas populācijas vidējā vērtība), tā palielinot prenatālā riska diagnostisko precizitāti. Paaugstinātas AFP vērtības mātes asinīs var liecināt par nervu caurulītes, vēdera sienas defektu vai citām patoloģijām, kas jāprecizē nākamajās analīzēs. Tomēr biežākais iemesls, kāpēc mātes asins serumā tiek konstatētas paaugstinātas AFP vērtības, ir neprecīzi noteiktas grūtniecības nedēļas vai vairāku augļu esamība. Ja sievietei ir dvīņu grūtniecība, tad AFP rezultāts jākoriģē. Grūtniecēm ar diabētu var būt pazeminātas AFP vērtības.

Paaugstinātas vērtības

  1. Embrija attīstības traucējumi:
    • nervu caurulītes defekts (spina bifida, anencefālija);
    • vēdera sienas defekts.

Pazeminātas vērtības

  1. Embrija attīstības traucējumi:
    • hromosomu anomālijas (Dauna sindroms);
    • trisomija 18.

2.2.2. Horiongonadotropīns /HCG

Cilvēka horiongonadotropīns ir glikoproteīns ar molekulmasu 37 000 Da, un normā tas atrodams tikai grūtniecības laikā asinīs un urīnā. To sekretē placentas audi trofoblasti tūlīt pēc implantācijas, un tā funkcija ir dzeltenā ķermeņa darbības nodrošināšana agrīnās grūtniecības nedēļās. HCG stimulē progesterona sekrēciju.

Normālā grūtniecības attīstībā cirkulējošā HCG līmenis sasniedz 2000 IV/L 1. grūtniecības mēnesī, palielinoties līdz 5000–100 000 IV/L 3. grūtniecības mēnesī, pēc tam HCG koncentrācija samazinās. Pēc dzemdībām HCG līmenis strauji krītas, sasniedzot normālu koncentrāciju < 5,0 IV/L apmēram divu nedēļu laikā. Ja ir ārpusdzemdes grūtniecības vai spontāna aborta draudi, HCG līmenis ir zemāks nekā grūtniecībai normā. Augstākas HCG vērtības ir sievietēm ar vairākaugļu grūtniecību.

HCG vērtības (IV/L) noteiktos klīniskos stāvokļos

Klīniskais stāvoklis HCG vērtības
Normāla grūtniecība, maksimālās vērtības 1. trimestrī 40 000–200 000
Normāla grūtniecība, 3. trimestris 5 000–30 000
Ektopiska grūtniecība Parasti < 6000; 50 % < 1500;
retos gadījumos – 10 000–100 000
Draudošs aborts < 10 000

Pazeminātas vērtības

  1. Ārpusdzemdes grūtniecība (80 % gadījumu zemas vērtības pret attiecīgo grūtniecības laiku; ieteicams noteikt HCG kopā ar progesteronu).
  2. Placentas bojājumi grūtniecības laikā.
  3. Spontāna aborta iespējamība.

Līdzīgi AFP, arī HCG tiek noteikts prenatālajā diagnostikā mātes asinīs 15.–20. grūtniecības nedēļā. Mātes seruma HCG rezultāts noteiktā grūtniecības nedēļā tiek attiecināts pret vidējo mediānu (normālas populācijas vidējā vērtība), tā palielinot prenatālā Dauna sindroma riska diagnostisko precizitāti. HCG vērtības mātes serumā bieži ir paaugstinātas (divas reizes var pārsniegt augšējās mediānas vērtību), ja auglim ir Dauna sindroms.

2.2.3. Brīvais estriols

Grūtniecībā cirkulējošā estriola lielākā daļa ir augļa un placentas izcelsmes. Pēc placentārās barjeras šķērsošanas, tas ātri tiek metabolizēts konjugētās formās. Brīvais estriols – nekonjugēta estriola forma – veido apmēram tikai 9 % no kopējā cirkulējošā estriola daudzuma.

Normā, auglim attīstoties, cirkulējošā brīvā estriola, kā arī ekskretētā konjugētā estriola daudzums palielinās. Prenatālajā skrīningā, ja auglim ir Dauna sindroms, brīvā estriola vērtības var būt par 25 % zemākas nekā apakšējā mediānas robeža.

Paaugstinātas vērtības

  1. Grūtniecība (it sevišķi vairākaugļu).
  2. Nieru nepietiekamība.

Pazeminātas vērtības

  1. Placentāra nepietiekamība.
  2. Ārpusdzemdes grūtniecība.
arrow_upward